Tsukushi Makino est une jeune lycéenne de 16 ans, issue d'un milieu modeste, qui est parvenue à rentrer dans l'un des établissements les plus cotés du pays. Très vite, elle se heurte à une bande de voyous friqués, les « F4 ». Ces derniers font régner la terreur dans le lycée, en attribuant des « cartons rouges » aux élèves qui ont le malheur de ne pas leur plaire. La pauvre Tsukushi se retrouve persécutée moralement par les quatre garçons. Mais plutôt que de s'aplatir comme les autres et d'attendre que la vague passe, elle décide de leur tenir tête, d'abandonner l'image de la fille sans histoires qu'elle entretenait à son entrée au lycée pour redevenir la Tsukushi du collège, celle qui ne se laisse pas faire. C'est la guerre !
Au Japon, Hana Yori Dango fait partie de la liste des « 10 manga les plus marquants » pour les Japonais, toutes tranches d'âge confondues !