Cyrille d'Alexandrie nous a légué l'un des plus gros et des plus riches commentaires anciens de l'Évangile de Jean, qu'il explique verset par verset avec une attention permanente à ses dimensions trinitaire, christologique et sotériologique, mais aussi pastorale. C'est l'une des nouveautés de ce livre II par rapport au livre I plus doctrinal : son attention aux détails concrets du texte, dont l'auteur tire des enseignements pratiques pour les chrétiens et l'Église de son temps, afin qu'elle soit fidèle à l'évangile.
Le livre II poursuit la lecture du quatrième évangile, depuis Jean 1, 29 jusqu'à Jean 5, 34. Il commente, entre autres, le premier signe de Jésus à Cana, l'entretien avec Nicodème, la rencontre avec la Samaritaine, la guérison de l'infirme de Bethesda. Nous y découvrons un exégète attentif aux personnages de l'évangile et à leur psychologie, à la place des juifs, ou encore à la catéchèse et à la responsabilité des pasteurs.